Главная
Новости
Статьи
Ремонт
Каркасный дом
Несущие конструкции
Металлические конструкции
Прочность дорог
Дорожные материалы
Стальные конструкции
Грунтовые основания
Опорные сооружения




22.09.2021


21.09.2021


21.09.2021


21.09.2021


19.09.2021


19.09.2021


18.09.2021





Яндекс.Метрика

Сорафениб

23.08.2021

Сорафениб — противоопухолевое средство направленного действия. Является низкомолекулярным мультикиназным ингибитором. Обеспечивает уменьшение пролиферации опухолевых клеток in vitro. При этом показано, что он подавляет как внутриклеточные киназы (серин/треонинкиназы c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF), так и расположенные на поверхности клеток рецепторные тирозинкиназы, среди которых:

  • рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3);
  • рецептор фактора стволовых клеток (KIT);
  • рецептор Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3);
  • рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β);
  • рецептор нейротрофического глиального фактора (RET).

Согласно последним данным, некоторые из этих киназ играют ключевую роль в процессах ангиогенеза и апоптоза. В клинических испытаниях выявлено, что сорафениб подавляет рост опухоли при почечно-клеточном и печёночно-клеточном раке у человека.

В качестве средства, применяемого при терапии почечно-клеточного рака, сорафениб был официально признан: в США — в декабре 2005 года (одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, FDA), в Европейском Союзе — в июле 2006 года. Как средство лечения гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространённой разновидности рака печени) сорафениб получил одобрение Европейской комиссии в октябре 2007 года и одобрение FDA в ноябре того же года.

В России сорафениб был зарегистрирован для лечения больных раком почки 31 мая 2007 года, а начиная с 2012 года он включён в Перечень ЖНВЛП. В марте 2014 года Минздрав России рекомендовал его также для терапии местно-распространённого или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к радиоактивному йоду.

Препарат Нексавар

Сорафениб составляет основу противоопухолевого препарата, выпускаемого под торговым названием Нексавар (Nexavar) фармацевтической компанией Bayer AG (Германия) и предназначенного для перорального приёма. Лекарственная форма представляет собой таблетки, покрытые плёночной оболочкой; в роли действующего вещества выступает тозилат сорафениба.

Показания

Показания к применению Нексавара>:

  • метастатический почечно-клеточный рак;
  • печёночно-клеточный рак;
  • местно-распространённый или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза сорафениба — 800 мг (4 таблетки). Принимают его в два приёма (2 раза по 2 таблетки) — либо в промежутках между приёмами пищи, либо вместе с ней (при этом содержание жира в пище может быть низким или умеренным, но не высоким); таблетки проглатывают, запивая их стаканом воды.

Фармакокинетика

После приёма таблеток Нексавара максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается примерно через 3 часа; допускается приём препарата как натощак, так и вместе с пищей, характеризующейся умеренным содержанием жира (если содержание жира в пище велико, биодоступность сорафениба снижается примерно на 30 %). Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются через 7 дней после начала приёма препарата. Связь с белками — 99,5 %.

Метаболизм сорафениба происходит в основном в печени — за счёт окисления (опосредуется изоферментом CYP3A4) и глюкуронирования (опосредуется изоферментом UGT1A9). Метаболиты сорафениба (всего их идентифицировано 8, основной — пиридин N-оксид) циркулируют в плазме наряду с ним самим (в равновесном состоянии их концентрация составляет от 15 до 30 % по отношению к концентрации самого сорафениба) и проявляют сходную с ним активность.

Сорафениб имеет период полувыведения 24—48 часов; за две недели выводится из организма практически полностью (80 % — преимущественно в неизменённой форме с калом, 20 % — в форме глюкуронидов с мочой). Не выявлено влияния снижения почечной функции и функций печени на фармакокинетику сорафениба, однако у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени фармакокинетика не изучалась.

Противопоказания

Основным противопоказанием при применении Нексавара служит повышенная чувствительность к сорафенибу. Препарат не должны применять беременные женщины, поскольку для плода препарат потенциально опасен, обладая тератогенным действием и эмбриотоксичностью (в экспериментах на животных выявлена способность сорафениба вызывать пороки развития). Не установлены эффективность и безопасность применения препарата для детей и кормящих матерей. Следует проявлять осторожность при приёме Нексавара пациентами с артериальной гипертензией, кожными заболеваниями, наличием кровотечений в анамнезе, при нестабильной стенокардии или перенесённом инфаркте миокарда, а также при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.

Ниже приводится перечень (неполный) основных нежелательных явлений, выявленных при применении Нексавара. В зависимости от их характера и степени выраженности лечащий врач принимает решение:

  • о продолжении лечения данным препаратом с использованием стандартной либо сниженной дозировки (и применением — при необходимости — местной симптоматической терапии);
  • о приостановке приёма препарата на 7 или более дней;
  • о прекращении терапии Нексаваром.

В перечне упоминание каждого из данных нежелательных побочных эффектов сопровождается: пометкой «очень часто» — если частота возникновения эффекта больше 10 %; пометкой «часто» — если она лежит в пределах от 1 до 10 %; пометкой «нечасто» — если она лежит в пределах от 0,1 до 1 %.

Перечень побочных эффектов:

  • со стороны кожи: очень часто — кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизэстезия, эритема, кожный зуд, алопеция; часто — сухость кожи, шелушение кожи, акне, эксфолиативный дерматит; нечасто — экзема, мультиформная эритема, фолликулит;
  • со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — стоматит, диспепсия, запор; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, холецистит, повышение уровня билирубина;
  • со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
  • со стороны дыхательной системы: часто — охриплость; нечасто — ринорея, пневмония;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения, повышение артериального давления; часто — застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу; нечасто — гипертонический криз, ишемия или инфаркт миокарда;
  • со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз, гипертиреоз;
  • со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия, обратимый энцефалопатический синдром;
  • прочие: очень часто — повышенная утомляемость, боли в ротовой полости, головные боли; часто — астения, гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Потенциальные индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) способны повышать метаболизм и снижать концентрацию сорафениба в плазме крови. Взаимодействие с варфарином (субстрат изофермента CYP2C9) не является клинически значимым. Возможно повышение концентрации субстратов изофермента CYP2B6 (в т. ч. бупропиона, циклофосфамида, эфавиренза, ифосфамида, метадона) и CYP2C8 (паклитаксела, амодиахина, репаглинида). Сорафениб ингибирует активность УДФ-глюкуронилтрансфераз — UGT1A1 и UGT1A9. Повышает AUC доксорубицина на 21 %, доцетаксела на 36—80 %, иринотекана на 26—42 %, активного метаболита иринотекана на 67—120 %.

Сорафениб в таргетной терапии рака почки

Сорафениб проявил себя — наряду с сунитинибом — как одно из наиболее многообещающих средств таргетной терапии почечно-клеточного рака. В одном из исследований II фазы, включавшем как первичных больных метастатическим раком почки, так и больных с прогрессированием заболевания после первичного лечения, пациенты проходили 12-недельный курс лечения сорафенибом с последующей рандомизацией для продолжения терапии сорафенибом или плацебо. Непрерывное лечение сорафенибом существенно увеличило период выживаемости без прогрессирования: 24 недели против 6 недель в плацебо-группе; при этом у 70 % отмечалось уменьшение опухоли или стабилизация заболевания уже во время начального 12-недельного периода.

В масштабном исследовании III фазы (903 больных) было выявлено статистически достоверное увеличение среднего периода до прогрессирования по сравнению с плацебо: 5,5 и 2,8 месяцев соответственно. Перерывы в назначении сорафениба наблюдались в 21 % случаев и в основном были вызваны развитием ладонно-подошвенной эритродизэстезии. Выяснилось также, что гематологическая токсичность при терапии сорафенибом возникает существенно реже, чем при приёме сунитиниба. Лимфопения III—IV степени токсичности была отмечена у 13 % больных; в 43 % случаев приём сорафениба сопровождался диареей, в 23 % — тошнотой; большинство этих побочных явлений были лёгкой и средней степени токсичности с отсутствием кумулирующего эффекта.

Результаты исследований и практики применения сорафениба как средства терапии почечно-клеточного рака позволяют сделать вывод о том, что он существенно увеличивает беспрогрессивную выживаемость, являясь достаточно хорошо переносимым препаратом. Поскольку сорафениб (как и другие известные препараты таргетной терапии) вызывает прежде всего стабилизацию заболевания и значительно реже — полную регрессию опухоли, его использование предполагает длительный (и даже постоянный) приём препарата. Побочные эффекты от его применения могут (как и симптомы самогó заболевания) снижать физическое и эмоциональное благополучие пациентов; поэтому врач должен знать способы профилактики и лечения данных побочных эффектов, оперативно откликаясь на изменения в состоянии больного.


Имя:*
E-Mail:
Комментарий: