Главная
Новости
Статьи
Ремонт
Каркасный дом
Несущие конструкции
Металлические конструкции
Прочность дорог
Дорожные материалы
Стальные конструкции
Грунтовые основания
Опорные сооружения




31.07.2021


30.07.2021


30.07.2021


30.07.2021


30.07.2021


30.07.2021


29.07.2021





Яндекс.Метрика

Иммунологический синапс

16.05.2021

Иммунологический синапс (англ. Immunological synapse) — контакт между антигенпрезентирующей клеткой и клеткой-мишенью — T-лимфоцитом (T-клеткой) или натуральным киллером (NK-клеткой). Этот контакт получил своё название по аналогии с синапсом в нервной системе, на который он похож структурно. Иммунологический синапс составляют молекулы, участвующие в активации T-клетки. Иногда иммунологический синапс называют супрамолекулярным активирующим кластером (англ. supramolecular activation cluster, SMAC).

Структура

Иммунологический синапс состоит из концентрических колец, каждое из которых состоит из отделённых друг от друга кластеров белков. В нём выделяют три зоны:

  • c-SMAC (от англ. central-SMAC) состоит из изоформы θ протеинкиназы C, CD2, CD4, CD8, CD28, Lck и Fyn;
  • p-SMAC (от англ. peripheral-SMAC) включает кластеры LFA-1 и талина;
  • d-SMAC (от англ. distal-SMAC) обогащена белками CD43 и CD45.

Показано, что описанная модель концентрических колец имеет место не во всех иммунологических синапсах. Например, синапс между T-клеткой и дендритной клеткой организован иначе.

Функции

К числу основных функций иммунологического синапса относят регуляцию активации лимфоцитов, перенос комплекса главного комплекса гистосовместимости (MHC) и фрагмента антигена от антигенпрезентирующей клетки к лимфоциту, а также обеспечение направленной секреции цитокинов или содержимого литических гранул. Показано, что иммунологический синапс и первичная ресничка имеют очень похожие паттерны организации актинового цитоскелета, кроме того, в обоих случаях центросома направлена к структуре (иммунологическому синапсу или первичной ресничке), а их работа основана на использовании одинаковых транспортных молекул, в числе которых IFT20, Rab8, Rab11. Основы структурной и функциональной гомологии иммунологического синапса и первичной реснички активно изучаются.

Образование

При формировании контакта между антигенпрезентирующей клеткой и T-клеткой первыми начинают взаимодействовать LFA-1 из области p-SMAC T-клетки и неспецифические молекулы адгезии, такие как ICAM-1 или ICAM-2, на антигенпрезентирующей клетке. После того, как контакт между антигенпрезентирующей клеткой и T-клеткой установлен, T-клетка может начать выпячивать псевдоподии и с их помощью «сканировать» поверхность антигенпрезентирующей клетки в поисках специфического комплекса MHC:антиген.

Формирование собственно иммунологического синапса начинается, когда T-клеточный рецептор (TCR) связывается с комплексом MHC:антиген на поверхности антигенпрезентирующей клетки, после чего в T-клетке запускаются активирующие сигнальные пути. Под действием этих сигнальных путей T-клетка поляризуется за счёт переориентации центросомы к будущему иммунологическому синапсу. К формирующемуся кольцу p-SNAP устремляются симметричные потоки актина. Накоплению и поляризации актина способствуют взаимодействия между TCR/CD3 с интегринами и малыми ГТФазами, такими как Rac1 и Cdc42. Эти взаимодействия активируют большие многомолекулярные комплексы, содержащие белки WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1, NAP1 и другие белки, так что они начинают взаимодействовать с комплексом Arp2/3, непосредственно стимулирующим полимеризацию актина. Претерпевший накопление и перестройки актин способствует кластеризации T-клеточных рецепторов и интегринов. Таким образом, формирование иммунологического синапса поддерживает само себя по механизму положительной обратной связи.

У CD4+ (T-хелперов) и CD8+ T-клеток (T-киллеров) могут иметься некоторые различия в формировании иммунологических синапсов. Так, CD8+ T-клетки образуют синапсы быстрее, потому что их предназначение состоит в быстром уничтожении патогенных клеток. Тем не менее, формирование иммунологического синапса может в общей сложности занимать до 6 часов.

Формирование синапса CD8+ T-клетками приводит к уничтожению их партнёров по иммунологическому синапсу за счёт секреции цитолитических ферментов. CD8+ T-клетки содержат специфические литические гранулы, наполненные перфоринами, гранзимами, лизосомными гидролазами, такими как катепсины B, D и β-гексозаминидаза, и другими цитолитическими эффекторными белками. После попадания в клетку-мишень эти белки вызывают у неё апоптоз. Эффективность уничтожения клетки-мишени зависит от силы сигнала от TCR. Даже после слабого или кратковременного сигнала от TCR центр организации микротрубочек (MTOC) поляризуется по направлению к иммунологическому синапсу, однако высвобождения содержимого литических гранул не происходит, поэтому клетка-мишень не уничтожается.

Помимо CD8+ T-клеток, иммунологические синапсы с цитолитическими свойствами формируют NK-клетки. Сначала белок CD2 на поверхности NK-клетки распознаёт углеводный фрагмент CD15 на поверхности клетки-мишени. Если ингибирующие рецепторы NK-клетки распознают свой антиген на клетке-мишени, дальнейшие этапы формирования иммунологического синапса подавляются. Если ингибирующих сигналов нет, то дополнительные взаимодействия (например, CD96 и CD155) NK-клетки и клетки-мишени способствуют формированию прочных связей между LFA-1 и MAC1. После установления контакта между двумя клетками литические гранулы NK-клеток, содержащие перфорины, гранзимы и другие литические ферменты, движутся по микротрубочкам к центросоме, которая также перемещается к иммунологическому синапсу. Далее, содержимое гранул высвобождается и в составе везикул, содержащих белки SNARE, доставляются в клетку-мишень.

История изучения

Иммунологический синапс у T-клеток открыл Абрахам Купфер в Национальном еврейском центре здоровья в Денвере в 1990-х годах. Термин «иммунологический синапс» был предложен Майклом Дастином, детально описавшим новые структуры. Даниэль Дэвис и Джек Стромингер примерно в то же время описали иммунологические синапсы у NK-клеток.